2006年3月，李宇春发行首张EP《宇你在一起》，限量发行84310张，其中收录了由高晓松作词、张亚东制作的首支单曲《冬天快乐》，该单曲创造了网络付费下载1秒钟超过200份订单，上线20天净赚60万人民币的记录，李宇春也成为中国首位试行歌曲网络付费下载的歌手。3月10日，李宇春在成都首次举办“WhyMe”演唱会，其个人的品牌演唱会由此确立。5月，李宇春在上海大舞台举办不插电演唱会，成为第一位未发行专辑即可举办万人演唱会的歌手。9月，李宇春首张录音室专辑《皇后与梦想》上市，并在北京展览馆举行了首唱会，专辑年度销量达到137万张，获得卓越网2006年度音乐畅销总榜冠军；并拿下比利时iTunes流行音乐类付费下载第2名。凭借这张专辑，李宇春获得了MusicRadio中国TOP排行榜、中国歌曲排行榜、音乐风云榜、中国原创音乐流行榜、全球华语歌曲排行榜、新加坡金曲奖、劲歌王等多个音乐颁奖典礼的最受欢迎新人、最受欢迎女歌手、最佳女歌手、最具影响力女歌手等23个年度女歌手奖项，专辑中的《皇后与梦想》、《LOVING》、《下雨》、《冰菊物语》、《HAPPY WAKE UP》等单曲分别获得多个音乐排行榜冠军，李宇春进入华语乐坛一线歌手行列。同年，李宇春在福布斯中国名人榜总排名中位列第6，歌手第1，被编委会收录进中国《中学生百科全书》，还成为登上中国邮票票面的首位中国内地歌手，并凭借突出表现，在大学毕业前夕被母校四川音乐学院授予川音最高荣誉奖。
2007年，李宇春发行第二张专辑《我的》，预售突破20万张，获得当当网唱片销
售排行榜冠军，并拿下比利时iTunes流行音乐类付费下载第3名。凭借这张专辑二度蝉联MusicRadio中国TOP排行榜和中国歌曲排行榜最受欢迎女歌手奖，并获得中国原创音乐流行榜最佳女歌手、百度娱乐沸点年度最具号召力歌手等多个音乐颁奖典礼的年度女歌手奖项，还作为中国首位歌手艺人与成龙在美国拉斯维加斯获得中美娱乐先锋人物钻石奖。专辑中的《漂浮地铁》、《我的王国》、《STOP》、《我的88个朋友》等单曲分别获得多个音乐排行榜冠军。同年，李宇春在北京成功举行了第二届WhyMe演唱会，随后在南京、广州、成都、重庆、杭州五地举办了“我的”全国巡回演唱会，并第二次登上美国《时代周刊》，以中国流行文化代表身份参与中俄千年文化大比拼。唱片推出后还被日本富士电视台、日本《ASIA POP》杂志、韩国SBS电视台、德国《STERN》杂志等国际媒体进行专题报道。期间，玉米爱心基金（2006年3月19日成立）从中国红十字基金会中独立成为专项基金，并聘请李宇春为终身形象代言人，基金用途拓展到所有公益项目，李宇春还发布了该基金主题曲《和你一样》及《梨花香》、《爱的太傻》等影视歌曲。此外，李宇春携手麦田守望者乐队演唱了绿色和平主题曲《Green》，凭此被英国《Glamour》评为杰出女性之一。李宇春在这一年的福布斯中国名人榜总排名中位列第8，蝉联歌手第1，在英国皇家国际事务研究所（The Royal Institute of International Affairs）评选的最影响中国50人中位列第44。
2008年，李宇春先后发行了精选专辑《N+1Evolution》和第三张专辑《少年中国》。《少年中国》是李宇春独立企划的第一张概念唱片，主打中国风，该专辑被中国移动指定为2008年主推奥运专辑，成为卓越网2008年度唱片销售排行榜冠军，并拿下比利时iTunes流行音乐类付费下载第1名，精选专辑《N+1Evolution》则拿下当当网年度唱片销售冠军。专辑同名曲《少年中国》以2028549次的单月下载量获得无线首发最高销量奖。李宇春凭此专辑三度蝉联MusicRadio中国TOP排行榜和中国歌曲排行榜最受欢迎女歌手奖，并获得东南劲爆音乐榜最受欢迎和最佳双料女歌手等多个音乐颁奖典礼的年度女歌手奖项，还获得在马来西亚举办的第6届MTV亚洲大奖（MTV ASIA AWARD）中国最受欢迎歌手的国际奖项。《少年中国》、《差生》、《秀才胡同》、《花容瘦》、《我是你的XX》、《N+1》、《一开始就知道》等多首单曲分别获得各大音乐排行榜冠军。唱片推出后被英国路透社进行专题报道。同年，李宇春成为北京奥运会火炬手和志愿者，并成为首位登上北京奥运会官方宣传册，在奥运期间以9国语言对外推介的中国歌手。
2009年，李宇春开始尝试音乐创作。在第四张专辑《李宇春》中，李宇春贡献了9
首作词、8首作曲，共计10首原创作品，专辑发行后获得卓越网、当当网2009年度华语唱片销售排行榜冠军。在移动无线音乐首发后，《李宇春》数字版下载量达到8666226次，获得年度最高销量奖，其中由李宇春词曲创作的《下个，路口，见》彩铃月下载量达到200多万次。《李宇春》海外版则在未进行任何宣传活动情况下4次悄然打进中国台湾G-music排行榜。李宇春凭此原创专辑获得全球华语音乐榜中榜最受欢迎女歌手、MusicRadio中国TOP排行榜和中国金唱片奖最佳女歌手等多个音乐颁奖典礼的年度女歌手和最佳专辑奖项，并在第9届全球华语歌曲排行榜颁奖礼上获得最受欢迎女歌手奖项，打破了该奖之前8年由港台及海外歌手获得的局面，还在韩国举行的第6届亚洲音乐节（Asia Song Festival）上获得亚洲最佳歌手的国际奖项，获奖当晚成为韩国占有80%搜索份额的naver网站搜索量最高的明星。《下个，路口，见》、《阿么》、《常旅客》、《籁赋》、《小朋友》、《活该》、《还有我疼你》、《蜀绣》、《WhyMe》等单曲分别获得多个音乐排行榜冠军。同年，李宇春跨界电影领域，携手监制陈可辛、导演陈德森主演了《十月围城》，塑造了纯真质朴一心为父报仇的戏班女义士方红一角，并演唱了电影主题曲《粉末》，成为首位获得香港电影金像奖同届三项提名的歌手艺人（最佳新演员、最佳女配角、最佳原创电影歌曲）。最终，李宇春凭借《十月围城》获得亚洲电影大奖、亚洲影评人协会奖、香港电影金像奖、香港导演会大奖、大众电影百花奖、大学生电影节等多个电影颁奖典礼的最佳新演员、最佳女配角提名和奖项。截止2009年12月31日，该片在2009年年度华语电影票房排行榜上位列第5名。影片在中国内地最终取得了2.93亿的票房成绩。9月，李宇春受邀入驻杜莎夫人蜡像馆，与迈克尔·杰克逊蜡像并肩而立于流行音乐区。12月，李宇春在北京五棵松体育馆举行“阿么”演唱会，成为首位在此馆开唱的亚洲女歌手，五棵松1.8万座可售门票3小时售空，创造华语乐坛个唱门票售空时间的纪录。同年，李宇春成为中华全国青年联合会第十届委员和中国成都国际非物质文化遗产蜀绣文化传播大使，获得《南方人物周刊》评选的年度青年领袖和中国新闻网评选的影响共和国六十年60大人物等奖项，并登上英国《TIMEOUT》英文刊封面和《人民画报》海外版封面。
饰演医生严小梅一角，并演唱了由赖声川词曲创作的话剧主题曲《走进你的梦》。首次涉足话剧表演的李宇春随剧组完成了长达一年的亚太巡演。1月，李宇春成为首位登上意大利《VOGUE》（2013年开年刊）的华语女歌手。5月，李宇春受官方组委会邀请踏上法国戛纳国际电影节红毯。6月，李宇春受邀出席了Karl Lagerfeld上海《The Little Black Jacket》摄影展，成为此次卡尔老佛爷镜头下的亚洲女歌手。随后，李宇春在巴黎街头为香奈儿拍摄了年度时尚宣传大片。7月，李宇春携手谢霆锋、陈坤、陶晶莹共同坐镇湖南卫视《快乐男声》全国总决赛评委席。10月，李宇春分别在青岛和上海举办了两场WhyMe演唱会。五套服装造型全部由纪梵希全球创意总监Riccardo Tisci亲自设计，这也是他首次为亚洲女歌手设计演唱会服装。该演唱会青岛站也创下了30万人同时在线、开票69秒就售空的华语乐坛个唱售票时间的纪录。同年，李宇春继续凭借原创专辑《再不疯狂我们就老了》获得全球华语音乐榜中榜最佳女歌手，并获得全球流行音乐金榜最受欢迎女歌手，成为首位获得该奖项的中国内地女歌手。《如梦之梦》等单曲获得各大音乐排行榜冠军。11月11日，李宇春作为华人歌手的代表，在荷兰阿姆斯特丹举行的第20届EMA欧洲音乐大奖（MTV Europe Music Award）上击败来自世界五大洲及地区的对手，获得全球最佳艺人的国际奖项。根不完全统计，三轮全球歌迷票选结束，李宇春得票数超过1亿。李宇春还在福布斯中国名人榜总排名中位列第15，中国内地歌手第1。
歌手”、“内地最佳女歌手”两项大奖，是该榜女歌手获奖纪录保持者（1次亚洲最佳歌手、3次内地最受欢迎女歌手、2次内地最佳女歌手）。4-7月之间，李宇春相继发布了专辑主打歌曲《酷》、《Dance To The Music》、《1987我不知会遇见你》。期间，李宇春还发布了《丝萝》等影视单曲。5月19日，李宇春二度受邀赶赴第67届法国戛纳国际电影节压轴亮相闭幕式红毯，并作为唯一华人女星受官方组委会邀请担当颁奖嘉宾，用中、英、法三种语言与伊朗导演阿巴斯颁发最佳短片奖。同月，李宇春在摩纳哥举行的第22届WMA世界音乐大奖（World Music Awards）上获得大中华区最高销量奖，成为首位获得国际唱片业协会IFPI官方认证最高销量的中国内地歌手。7月31日，李宇春发行第七张专辑《1987我不知会遇见你》，贡献了5首作词、1首作曲，共计6首原创歌曲。李宇春还凭借此专辑成为中国国内首位通过微信预购唱片的歌手，上线仅9天，超过2万5千张订单，互动乐迷逾90万人，覆盖人群达300万人以上。8月21日，李宇春获得2014APEC最杰出女性奖，成为首位获此奖项的亚太文艺界女性。9月28日，李宇春受好友国际时装设计师Riccardo Tisci邀请，首次出席巴黎时装周并观赏了纪梵希2015春夏时装秀。10月5日，李宇春在大连成功举行了第九届WhyMe演唱会。五套服装造型全部由英国时装设计师Gareth Pugh亲自设计，这也是他首次为亚洲歌手设计演唱会服装。10月底，李宇春携手庾澄庆、蔡依林、李健共同坐镇央视3套现场直播的《中国正在听》音乐真人秀比赛听审席。12月31日，李宇春连续十年压轴担任湖南卫视跨年演唱会零点嘉宾。